Mario ja Luigi on valittu etsimään parannuskeinoa blorbs-taudille, joka uhkaa kaikkea elämää Sienivaltakunnassa. Mutta Fawfulin toimesta molemmat veljekset ovat joutuneet Bowserin syömäksi. Tämä on alku matkalle, joka vie heidät syvälle Bowserin mahaan, mikä jättää Bowserin yksin etsimään parannuskeinoa. Ainoa keino onnistua tässä on vaihtaa veljeksien ja Bowserin välillä. Sinun täytyy myös valmistautua hirvittäviin pomotaisteluihin tässä toimintatäyteisessä roolipelissä.

Lisäksi voit selvittää, mitä tapahtuu kulissien takana Bowser Jr.:n ennennäkemättömässä tarinassa